2023年5月，同济大学附属东方医院血液内科施菊妹教授团队在国际著名血液学杂志Leukemia（IF=12.883）在线发表题为“Aberrant activation of TRIP13-EZH2 signaling axis promotes stemness and therapy resistance in multiple myeloma”的研究论文。
该研究揭示了甲状腺激素受体相互作用分子13 (TRIP13)在诱导多发性骨髓瘤（MM）干性和耐药过程中的重要作用及相关分子机制，联合施教授团队自主知识产权的TRIP13抑制剂DCZ0415和 EZH2抑制剂GSK126治疗，可显著抑制骨髓瘤EZH2的甲基转移酶活性和肿瘤干性标志物的表达，在体内外显示出协同抗MM效应，为MM治疗提供新思路。
多发性骨髓瘤是血液系统第二常见恶性肿瘤，临床表现：贫血、骨痛、高钙血症、肾功能不全等症状，伴随着新的治疗方法的出现，MM患者的整体生存期从最初的1-2年大幅提升至7-8年。但是，随着老年人口所占比重的增加，MM的发病率和死亡率仍逐渐增加，目前MM仍然不能治愈。
TRIP13属于AAA+ ATP酶超家族成员，参与检查点信号传导、DNA断裂修复重组及染色体突变等过程。TRIP13是人类肿瘤中与染色体不稳定（Chromosomal instability，CIN）相关的最主要基因之一，其异常表达被认为与多种肿瘤性疾病进展相关。然而，TRIP13促肿瘤进展和耐药的机制仍未阐明，与肿瘤干性之间的关系未见报道。该研究首次证实TRIP13赋予MM细胞干性特征， DCZ0415能显著抑制MM干性并逆转对硼替佐米化疗抗性。机制研究发现，TRIP13过表达增加 EZH2的去泛素化水平，介导EZH2蛋白质稳定。TRIP13过表达以 EZH2甲基转移酶依赖的方式增加抑癌基因 RHOB 启动子区域H3K27me3的募集，并促进干细胞转录因子 SOX2，OCT4和 NANOG 的表达。研究还发现，TRIP13抑制剂DCZ0415和 EZH2抑制剂GSK126联合应用可显著抑制 EZH2的甲基转移酶活性和干性标志物的表达，并在体内外显示出协同抗MM效应。
综上，该研究首次报道了TRIP13-EZH2-RHOB 轴在维持 MM 干性和耐药性中的重要作用，靶向此信号通路有望成为临床复发难治MM的有效治疗策略。
同济大学附属东方医院血液内科博士生徐莉为本论文第一作者，施菊妹教授为本论文的唯一通讯作者。