近日，我院施菊妹教授申报的项目《靶向干预染色体不稳定基因重塑骨髓瘤免疫微环境优化CAR-T免疫治疗的作用及机制研究》，获得国家自然科学基金委2023年度原创探索计划项目资助。
多发性骨髓瘤是血液系统第二常见的恶性肿瘤，常发生于中老年人群，伴随人口老龄化加剧，多发性骨髓瘤发病率呈持续上升趋势，临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染和高钙血症等。这是一种由浆细胞增殖‘失控’所导致的恶性疾病，至今尚无治愈的方法。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等是骨髓瘤目前的重要治疗方式，而工程化免疫细胞疗法如CAR-T等采用基因改造技术，重新激活免疫系统，改变了骨髓瘤治疗的原有格局，给多线临床治疗失败的复发难治性骨髓瘤患者带来了新的希望，有效率达85%，总生存期可明显延长了34.6月。
施菊妹团队在临床工作中发现，由于CAR-T靶抗原丢失、持久性不佳以及骨髓瘤所处的微环境诱导（包括骨髓来源的抑制性细胞、调节性T细胞及负向调控因子等）对CAR T细胞的免疫抑制等复杂的内外部因素，不同患者对CAR-T 治疗的反应和持续时间差别大，相当一部分骨髓瘤患者的预后较差。其中，尤其是免疫微环境抑制是影响CAR-T 疗效的重要因素，不少患者仍无法取得理想的疗效及生存获益，是目前亟待解决的难题。
研究发现，染色体不稳定基因是骨髓瘤发生与发展的重要分子病理基础。60-70%骨髓瘤患者都有染色体不稳定发生，伴有染色体的畸变，其在骨髓瘤细胞内促进持续克隆演变的同时调控肿瘤诱导的免疫抑制微环境。而施菊妹研究团队通过数据库分析发现：目前已在科研期刊上发表公认的70个染色体不稳定基因群中存在9个基因具有免疫调控功能的潜力；并发现免疫抑制微环境会耗竭CAR-T细胞导致其疗效不持久。但是染色体不稳定基因，免疫微环境以及CAR-T三者的作用及机制尚待研究。
基于以上临床治疗瓶颈和已发现的研究线索，施菊妹研究团队提出了“靶向干预染色体不稳定基因重塑骨髓瘤免疫微环境优化CAR-T免疫治疗的作用及机制研究”的研究，该研究计划于2023年12月29日获得国家自然科学基金委2023年度原创探索计划项目资助。
施菊妹研究团队将通过建立靶标合成、优化筛选、蛋白靶标鉴定、结合位点分析及临床转化的完整研究体系，在探索染色体不稳定基因影响免疫微环境影响CAR-T疗效机制的研究基础上，着力开发出靶向干预染色体不稳定基因的靶向小分子药物，阻断染色体不稳定基因在骨髓瘤内发挥作用这一关键过程。
团队持续优化迭代更新小分子，有望研发出具有自主知识产权的更佳靶向染色体不稳定基因的小分子抑制剂。本研究聚焦小分子靶向染色体不稳定基因干预策略增效及延长CAR-T 疗效，原创性强，意义重大。（张慧）
