心动过缓是一种常见的心律失常，严重者可致晕厥、休克甚至死亡。该病主要病变细胞为心脏起搏细胞。心动过缓的治疗手段主要包括药物和人工心脏起搏器。然而，这些治疗手段无法从根本上恢复病变起搏细胞的功能。
近日，我院心脏内科、心脏病全国重点实验室陈义汉院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表题为“A new paradigm for generating high-quality cardiac pacemaker cells from mouse pluripotent stem cells”的研究论文。该研究利用多能干细胞成功地诱导分化出起搏样细胞，开发了一种独特的心脏起搏细胞样细胞（注：以下简称为起搏样细胞）的诱导分化范式，绘制了起搏样细胞的分化轨迹，并揭示了调控起搏细胞分化的关键基因Zfp503，为生物起搏技术的开发提供了新的理论依据和技术手段。
研究团队首先构建了起搏细胞特异性标记物Shox2和Hcn4的双荧光标记小鼠胚胎干细胞系，并对起搏样细胞分化相关的信号通路（Activin/Nodal/TGF-β、WNT和RA信号通路）进行精准调控及优化，最后成功开发了名为FSK的起搏样细胞高效分化方案，有效增加了起搏样细胞的获取效率。多层次的体内外电生理学检测表明，FSK方案分化出的SHOX2+; HCN4+ 细胞具备起搏细胞的特性和明确的起搏功能。通过不同分化时间点的单细胞转录组测序及分析，他们细致描绘了起搏样细胞的分化过程。同时证明，独立的细胞分群分析定义出的起搏样细胞亚群与Shox2+; Hcn4+ 细胞高度拟合，证明了双标记策略的准确性。此外，起搏样细胞与公共数据库中胚胎期小鼠窦房结细胞高度相似，进一步验证了FSK方案诱导起搏样细胞分化的有效性。随后他们深入挖掘了分化过程中关键细胞亚群的差异基因，证实Zfp503在起搏样细胞分化过程中表达显著增强，反之Zfp503的缺失则严重影响了起搏样细胞的分化效率，确立了Zfp503在起搏样细胞分化过程中不可或缺的调控功能。
总之，该研究报道了高效的起搏样细胞分化的方案，提供了起搏样细胞分化的全景图像，揭示了Zfp503在调控起搏样细胞分化中的关键作用，为生物起搏器的开发提供了潜在重要的细胞资源，并为起搏细胞的生理学功能和疾病干预研究提供良好的工具细胞。特别有意义的是，该技术的诞生将从细胞资源和疾病模型上促进起搏细胞相关疾病的新药研发。
论文的通讯作者为我院心脏内科、心脏病全国重点实验室陈义汉院士以及我院心脏病全国重点实验室杨健教授。论文的第一作者为我院林哲伊博士后、林博文博士、杭成文博士生和卢仁宏博士生。（医学创新中心）
