慢性肾脏病（CKD）全球患病率约为13.4%，肾纤维化是CKD患者的最终共同结局，目前临床尚无有效的治疗方法能够阻止CKD进展。
3月，我院肾内科刘娜教授研究团队在Advanced Science杂志（JCR Q1/中科院1区，IF 14.3）在线发表了题为“Autophagy Related 5 Promotes Mitochondrial Fission and Inflammation via HSP90-HIF-1α-Mediated Glycolysis in Kidney Fibrosis”的研究论文。该文第一作者是同济大学博士研究生胡艳，刘娜教授是此文的通讯作者。
该研究探讨了自噬相关蛋白5（ATG5）在肾脏纤维化中的作用及其机制。研究发现，ATG5在尿酸（UA）、马兜铃酸（AA）和转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的人肾小管上皮细胞（HK-2）中显著上调，并且在慢性肾脏病（CKD）患者和多种肾脏纤维化小鼠模型（如高尿酸肾病HN、马兜铃酸肾病AAN和单侧肾缺血再灌注损伤uIRI）的肾脏组织中也明显高表达。通过肾小管条件性敲除ATG5，发现ATG5的缺失显著改善了肾脏纤维化，减轻了病理损伤，并改善了肾功能。
机制上，ATG5通过促进热休克蛋白90（HSP90）与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的结合，增强了HIF-1α的稳定性，进而促进了糖酵解的过度激活。异常的糖酵解进一步诱导线粒体分裂和炎症反应，即ATG5通过HSP90-HIF-1α介导的糖酵解途径，促进了线粒体分裂蛋白（如DRP1和FIS1）的表达，同时抑制了线粒体融合蛋白（如MFN1、MFN2和OPA1）的表达。此外，ATG5介导的糖酵解途径促进了NF-κB通路的激活和炎症因子（如IL-1β和IL-18）的表达，最终导致肾脏纤维化的发生。
研究还通过体外实验验证了ATG5在糖酵解中的作用。通过基因沉默ATG5，发现ATG5的缺失显著抑制了UA、AA和TGF-β1诱导的糖酵解，减少了乳酸生成和葡萄糖消耗，并抑制了糖酵解相关酶（如己糖激酶2和PFKFB3）的表达。此外，ATG5的缺失还显著改善了线粒体功能，减少了线粒体膜电位的去极化和线粒体损伤。
综上所述，这项研究揭示了ATG5在肾脏纤维化中的关键作用，表明ATG5通过HSP90-HIF-1α介导的糖酵解途径，促进了线粒体分裂和炎症反应，最终导致肾脏纤维化的发生。这些发现为开发针对肾脏纤维化的新型治疗策略提供了理论依据。（肾内科）
