坐骨神经痛、三叉神经痛、肋间神经痛、糖尿病性周围神经病......这些让人痛不欲生的神经病变，临床医师经常措手不及，一种叫 “猪去氧胆酸(HDCA)” 的胆汁酸，竟然能通过激活肠道胆汁酸受体FXR，改善肠道菌紊乱、增强肠道屏障功能，抑制脊髓小胶质细胞活化，从而发挥缓解神经性疼痛的作用。
7月11日，同济大学附属东方医院疼痛科廖丽君教授作为通讯作者，林佳琪、曾雪骄作为第一作者在《Journal of Advanced Research》（IF = 13）在线发表题为“Hyodeoxycholic acid relieves neuropathic pain by activating farnesoid X receptor signaling“ 的研究论文。传统的观点认为胆汁酸促进脂肪的消化和吸收，廖丽君教授团队首次发现：一种叫 “猪去氧胆酸(HDCA)” 的胆汁酸，竟然能通过“激活开关”缓解神经性疼痛，为神经病理性疼痛的治疗寻求新靶点提供有利的理论依据。
神经病理性疼痛是一种由躯体感觉系统的损伤或者疾病而导致的疼痛，往往伴随抑郁、焦虑等情绪障碍，严重影响患者的生活质量。其发病机制涉及外周或中枢敏化、神经炎症反应及离子通道功能异常等，目前临床上治疗的药物主要包括钙通道拮抗剂、钠通道拮抗剂、抗抑郁物和阿片类药物，但现有治疗方案难以实现根治，且伴随明显副作用。因此，探索新的治疗靶点已成为该领域亟待解决的问题。
法尼醇X受体（FXR）是一种参与胆汁酸、脂质和葡萄糖代谢的核受体。近期多项研究表明，FXR激活可能通过调控特定基因表达来调节神经可塑性，包括神经生长因子和炎症介质的表达。鞘内注射FXR激动剂为缓解坐骨神经损伤相关病症的机械性疼痛提供了新思路。这表明 FXR直接调控神经活动与痛觉感知。猪去氧胆酸（HDCA）作为FXR的内源性配体，是体内非常关键的次级胆汁酸之一，在免疫反应调节中发挥重要作用，然而HDCA是否有调节神经免疫炎症作用，肠道内HDCA、肠道和脊髓FXR与神经病理性疼痛之间的复杂关系仍不清楚。
本次研究
研究⼈员⾸先发现，脊神经结扎（SNL）模型小鼠表现出机械痛与热痛均痛觉过敏。术后第7天，远端回肠和脊髓中FXR表达显著降低。FXR基因敲除（Fxr⁻/⁻）小鼠基础痛阈降低。给予FXR激动剂INT-747（10 mg/kg/d）显著逆转SNL诱导的痛觉过敏，并上调肠道与脊髓中FXR表达，证实FXR是疼痛调控的关键靶点之一。
Fxr⁻/⁻小鼠粪便胆汁酸谱紊乱：总胆汁酸(TBA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、猪去氧胆酸（HDCA）水平降低，结合型胆汁酸(TCA、α-TMCA)升高。胆汁酸代谢相关的关键酶CYP7a1和TGR5表达异常，表明FXR缺失导致小鼠胆汁酸代谢明显紊乱。
研究⼈员进一步探索，与Fxr⁻/⁻小鼠粪便胆汁酸谱结果一致的是，SNL小鼠肠道猪去氧胆酸水平下降。猪去氧胆酸可能与神经病理性疼痛调控密切相关。于是研究团队通过给SNL小鼠补充猪去氧胆酸（20 mg/kg/d），发现上调肠道FXR表达、降低疼痛程度，并恢复肠道ZO-1、mucin-2等肠道屏障蛋白的表达，同时改善小鼠肠道微绒毛结构异常。
既往的研究表明，胆汁酸是肠道菌群调节的重要代谢物，所以研究人员进一步检测实验小鼠肠道菌群的变化，发现SNL小鼠与Fxr⁻/⁻小鼠的粪便中与胆汁酸代谢相关菌群丰度显著减少，HDCA灌胃干预部分逆转了这一现象。同时粪菌移植（FMT）实验表明：SNL移植供体小鼠的粪菌群可诱发移植供体小鼠出现机械痛觉过敏和热痛觉过敏，并出现受体小鼠肠道FXR的表达显著降低。
猪去氧胆酸的补充或FXR激动剂的干预部分逆转了SNL小鼠肠道及脊髓炎的过度激活。研究⼈员通过网络药理学结合分子对接进一步筛选出HDCA与神经病理性疼痛的潜在靶点，并通过实验验证HDCA可激活PPARγ并抑制MMP-2/9。Fxr⁻/⁻小鼠中HDCA无法逆转MMP-2/9激活或PPARγ抑制，亦不能改善痛行为，证实HDCA依赖FXR发挥效应。
机理模式图
综上所述
本研究阐明神经病理性疼痛中"肠道FXR-胆汁酸-菌群"轴的关键作用：
1. 肠道-神经互作：FXR下调导致猪去氧胆酸减少、菌群失调及肠道屏障损伤，通过炎症信号加剧疼痛。
2. 猪去氧胆酸双效机制：直接激活FXR，并通过PPARγ上调/MMP-2/9抑制调节神经炎症。
3. 治疗潜力：猪去氧胆酸与FXR激动剂INT-747可同时缓解疼痛、改善肠道屏障功能、抑制炎症，规避传统药物副作用。
本研究首次发现神经病理性疼痛发⽣时，肠道屏障受损→菌群紊乱→猪去氧胆汁酸下降→FXR被抑制→炎症因⼦激活→脊髓⼩胶质细胞激活→疼痛信号放⼤。⽽ HDCA 通过 FXR 调节肠道菌群紊乱、改善肠道屏障功能、改善免疫炎症异常，降低脊髓炎症，从而发挥神经病理性疼痛的治疗作用，为临床提供新型治疗策略。
同济大学附属东方医院林佳琪博士、曾雪骄硕士为本论⽂的共同第一作者，同济⼤学附属东方医院疼痛科廖丽君教授为本论⽂的通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2025.07.017 DOI号：10.1016/j.jare.2025.07.017