近日，由同济大学附属东方医院郭晔教授牵头开展的“特瑞普利单抗联合西妥昔单抗治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）的Ib/II期研究”，其结果正式发表于国际权威期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）。
该研究是首个在中国R/M HNSCC人群中评估特瑞普利单抗联合西妥昔单抗的有效性和安全性的研究，研究纳入铂类难治性（队列A）和既往未经治疗的PD-L1阳性（队列B）两类患者人群，结果显示：
队列A中，确认的客观缓解率（ORR）达60.0%，中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。其中，PD-L1阳性（CPS≥1）亚组较PD-L1阴性（CPS<1）患者的获益更高，ORR达64.5%，中位PFS为10.4个月，中位OS为15.4个月。
队列B中，确认的ORR为44.2%，中位PFS为8.2个月，中位OS长达18.1个月。亚组分析显示，与PD-L1 CPS<20亚组相比，PD-L1 CPS≥20亚组的ORR和12个月OS率更高（ORR：50.0% vs. 40.0%，12个月OS率：72.2% vs. 54.0%）。
总体安全性可控，未发现新的安全性信号。
研究首次在中国R/M HNSCC人群中证实，无论是铂类难治性还是PD-L1阳性初治患者，特瑞普利单抗联合西妥昔单抗均可带来显著且持久的临床获益，且安全性可控，填补了中国R/M HNSCC人群免靶联合治疗的数据空白。
我院肿瘤科郭晔教授为本文的通讯作者和第一作者，辽宁省肿瘤医院李振东教授以及我院薛丽琼教授为本文的共同第一作者。
R/M HNSCC发病率高、患者预后较差，传统含铂化疗疗效有限且毒性显著。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，改变了R/M HNSCC的治疗格局，但其单药治疗疗效有限，ORR不足20%，而联合化疗虽可将初治患者的ORR提升至36.3%，但5年生存率仍仅为15.4%–23.9%，且毒性显著，亟需探索“去化疗”的新型策略。既往研究已证实，PD-1抑制剂与EGFR抑制剂对R/M HNSCC均具有疗效，且两者联用可发挥协同抗肿瘤作用。
该研究旨在评估特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）联合西妥昔单抗（EGFR抑制剂）用于铂类难治性（队列A）或PD-L1阳性初治（队列B）R/M HNSCC患者的疗效与安全性。其Ib期结果于2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次亮相，展示了该联合方案的良好耐受性。基于此，研究顺利进入II期阶段。队列A研究结果于2023年癌症免疫治疗学会（SITC）年会公布；队列B研究结果分别入选2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会和ESMO 亚洲年会（ESMO ASIA），进一步为一线“去化疗”方案提供了有力证据。基于该研究结果，特瑞普利单抗与西妥昔单抗联合方案获最新版《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》推荐用于铂类难治性R/M HNSCC后线治疗及PD-L1阳性R/M HNSCC一线治疗（Ⅲ级推荐，2A类证据）。近期，该研究全文正式发表于国际权威期刊，进一步为免靶联合策略的临床应用提供了坚实的循证证据支持。
研究设计
该研究是一项开放标签、单臂、Ib /II期临床试验（NCT04856631）, 包括剂量探索（Ib期）与剂量扩展阶段（II期）。研究在中国22家中心开展，纳入经组织学或细胞学确诊的R/M HNSCC患者（原发部位：口腔、口咽、下咽、喉或鼻旁窦）。分为两个队列：
队列A为铂类难治性患者（一线含铂治疗后进展）；
队列B为既往未经系统性抗肿瘤治疗的PD-L1阳性（CPS≥1）患者。
所有患者接受特瑞普利单抗（240 mg，IV，Q3W），联合西妥昔单抗（首次剂量400 mg/m²，之后250 mg/m²，IV，QW）治疗，直至疾病进展，出现不可耐受的毒性，撤回知情同意或完成最长2年治疗期。Ib期主要终点为剂量限制性毒性（DLT）与安全性、II期推荐剂量（RP2D）；II期主要终点为ORR，由独立审查委员会（IRC）（队列 A）或研究者（队列 B）依据 RECIST v1.1标准评估；次要终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、OS、缓解持续时间（DoR）及安全性。
研究结果
自2021年4月至2024年10月，研究共入组88例患者，其中队列A共45例（包括Ib期13例），队列B共43例（均为II期剂量扩展阶段入组）。队列A的中位年龄为59.0岁，男性占比77.8%；队列B的中位年龄为60.0岁，男性占比90.7%。口腔是两队列中最常见的肿瘤原发部位（队列A为42.2%，队列B为48.8%），所有患者均被纳入全分析集和安全性分析集。
Ib期未观察到DLT，选择初始剂量作为RP2D。PK特征分析显示联合治疗的PK参数与特瑞普利单抗和西妥昔单抗单药治疗研究中观察到的PK参数相当，且未发现联合给药时存在药物相互作用。
铂类难治性人群：ORR达60.0%，中位PFS 9.9个月，中位OS 14.1个月
队列A（铂类难治性患者）中，20例患者（44.4%）为铂类新辅助/辅助治疗后6个月内或治疗期间疾病复发，20例患者（44.4%）为一线系统治疗失败，5例患者（11.1%）为二线系统治疗失败，18例（40.0%）患者伴有远处转移。其中，68.9%（31/45）的患者PD-L1 CPS ≥ 1，48.9%（22/45）的患者PD-L1 CPS ≥ 20。中位随访时间为14.0个月，结果显示：
确认的ORR为60.0%（95% CI: 44.3-74.3），其中1例（2.2%）完全缓解（CR），26例（57.8%）部分缓解（PR）；DCR达80.0%（95% CI：65.4-90.4）（表1）。研究者评估的结果显示出与IRC评估一致的肿瘤缓解获益。此外，达到PR或CR患者的中位DoR长达17.9个月（95% CI：7.8-17.9）。
表1. 队列A和队列B的肿瘤缓解情况
患者中位PFS为9.9个月（95% CI: 4.2-19.4），1年PFS率为40.8%（95% CI：23.9-57.0）；中位OS为14.1个月（95% CI: 8.5-17.7），1年OS率为57.8%（95% CI：42.1-70.6）（图1）。
图1. 队列A患者的PFS曲线（左）和OS曲线（右）
PD-L1阳性初治人群：ORR达44.2%，中位PFS 8.2个月，中位OS长达18.1个月
队列B（PD-L1阳性初治患者）中，23例（53.5%）患者为局部复发，14例（32.6%）为复发性疾病伴远处转移，6例（14%）为局部晚期（不可切除，无手术或放疗选择）。其中，18例（41.9%）患者的PD-L1 CPS ≥ 20。中位随访时间为17.0个月，结果显示：
确认的ORR为44.2%（95% CI: 29.1–60.1），DCR为79.1%（95% CI: 64.0–90.0），其中3例（7.0%）CR，16例（37.2%）PR，15例（34.9%）疾病稳定（SD）（表1）。达到PR或CR患者的中位DoR尚未达到，展现出持久的肿瘤缓解能力。
生存数据方面，中位PFS为8.2个月（95% CI: 4.2–17.1），1年PFS率为44.0%（95% CI: 28.3–58.7）；中位OS长达18.1个月（95% CI:10.6–无法评估），1年OS率为62.0%（95% CI: 45.6–74.8）（图2）。
图2. 队列B患者的PFS曲线（左）和OS曲线（右）
生物标志物分析：PD-L1表达水平或可有效筛选更优获益人群
研究分析了临床结局与肿瘤PD-L1表达水平之间的相关性，以探索潜在的生物标志物。结果显示：
在队列A中，PD-L1阳性患者较PD-L1阴性患者显示出更优的临床获益趋势（ORR：64.5% vs. 40.0%；中位PFS：10.4 vs. 4.0个月；中位OS：15.4 vs. 13.3个月）。当以CPS=20为临界值分层时，CPS≥20亚组与CPS<20亚组间未观察到明显差异（表2）。
在队列B中，PD-L1 CPS≥20患者较CPS<20患者显示出更优的临床获益趋势（ORR： 50.0% vs. 40.0%；12个月OS率：72.2% vs. 54.0%）。提示在初治人群中，更高的PD-L1表达水平可能与更佳的生存获益相关（表2）。
表2. 队列A和队列B中不同PD-L1表达水平的疗效分析
安全性：特瑞普利单抗联合方案耐受性良好，安全性可控
整体安全性可控，未发现新的安全性信号。队列A中，最常见（发生率≥25%）的治疗期间出现的不良事件（TEAE）包括皮疹（37.8%）、贫血（35.6%）和甲状腺功能减退症（26.7%）。队列B中，最常见的TEAE（发生率≥25%）包括皮疹（39.5%）、贫血（37.2%）和痤疮样皮炎（30.2%）。队列A和队列B的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为31.1%和32.6%，远低于PD-1抑制剂联合化疗的历史数据（~70%）。队列A和队列B的免疫相关不良反应（irAE）发生率分别为26.7%和7.0%，绝大多数为1~2级，仅1例患者（1.1%）发生≥3 级irAE。
综上，该研究立足中国临床实践，首次探索了以特瑞普利单抗为基础的“免疫+靶向”联合方案去化疗策略的可行性。结果证实，特瑞普利单抗+西妥昔单抗治疗R/M HNSCC可产生协同抗肿瘤作用，无论对于铂类难治性患者还是初治患者，均显示出一致更优的临床获益，突破了传统化疗和免疫单药治疗的瓶颈，有望成为铂类难治及PD-L1 阳性初治R/M HNSCC患者的治疗新选择。
参考文献：
Guo, Y., Li, Z., Xue, L.et al. Efficacy and safety of toripalimab in combination with cetuximab in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC): a phase 1b/2 study. Sig Transduct Target Ther 11, 223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02707-3.