2026年10月30日，同济大学附属东方医院微创介入治疗中心翟博教授团队联合多家科研单位，在《Nature Cancer》杂志（IF=28.0）发表研究论文《BAZ2A-induced epigenetic states in cancer cells fuel palmitate accumulation in the tumor microenvironment driving CAR-T cell exhaustion》。
研究证实，肿瘤细胞中的表观遗传调控因子BAZ2A可通过改变脂质代谢，促使棕榈酸在肿瘤微环境中积累，进而削弱CAR-T细胞功能。这一发现为改善实体肿瘤CAR-T治疗效果提供了新的研究方向。
CAR-T细胞疗法通过改造T细胞，使其精准识别并攻击杀伤肿瘤，目前在部分血液肿瘤治疗中已取得重要进展。但实体肿瘤微环境更为复杂，包括肿瘤细胞呈现高度异质性及分布不均；CAR-T细胞浸润存在障碍，即使进入肿瘤组织，这些细胞也可能逐渐失去增殖和杀伤能力，同时还将面临持续的抗原刺激、免疫抑制、营养竞争等压力。因此，如何让CAR-T细胞在实体肿瘤中保持活性是能否产生满意疗效的关键问题之一。
既往针对疗效提升的相关研究主要集中于改进CAR-T细胞的识别与抗肿瘤能力，以及改善细胞所处的肿瘤微环境。近年来的研究证实，肿瘤细胞并非只是等待被攻击的“靶细胞”，它们还可通过改变自身代谢，向周围释放影响免疫细胞功能的相关物质。然而，究竟通过什么机制驱动这些变化，以及这些变化如何导致CAR-T细胞陷入功能衰竭，尚需进一步厘清。
翟博教授团队长期开展实体肿瘤微创介入治疗，同时在介入技术与化疗、靶向以及细胞等免疫疗法的内在机制以及协同应用领域进行了系列研究。基于该研究方向，团队近年将目光投向肿瘤细胞的表观遗传调控，探索在不改变DNA序列的情况下，通过影响基因表达，进而改变细胞的生物学行为。本研究主要聚焦下列问题：肿瘤细胞的表观遗传变化能否通过重塑肿瘤微环境削弱CAR-T细胞功能？如果阻断这一过程，是否有望改善实体肿瘤的CAR-T细胞治疗应答？
从肿瘤细胞中筛选影响CAR-T疗效的关键靶点
研究团队在肾癌原位移植小鼠模型中，利用CRISPR Screen技术筛选多种表观遗传调控因子，发现BAZ2A是影响CAR-T治疗反应的关键因素。在多种实体肿瘤模型中敲除BAZ2A后，CAR-T细胞对肿瘤的杀伤能力增强，在肿瘤内的浸润和持续存在也得到改善。这提示实体肿瘤的治疗抵抗，部分源于肿瘤细胞自身的调控程序。
揭示BAZ2A导致肿瘤微环境富集棕榈酸
团队进一步发现，BAZ2A与转录因子Pax8协同作用，增强脂肪酸合成酶基因FASN的表达，促使肿瘤细胞合成并释放更多棕榈酸。这种饱和脂肪酸在肿瘤微环境中积累，形成不利于CAR-T细胞发挥作用的代谢环境。相关实验还表明，恢复FASN表达会使原本因BAZ2A缺失而改善的CAR-T治疗反应再次减弱。
棕榈酸削弱CAR-T细胞功能的内在机制
肿瘤释放的棕榈酸可被CAR-T细胞摄取，并促使其内部的PGC-1α发生棕榈酰化修饰。PGC-1α是维持线粒体功能的重要调控因子；受到这一修饰后，它进入细胞核发挥作用的能力下降，CAR-T细胞的线粒体功能和持续作战能力随之受损，更易出现功能衰竭。由此，研究将肿瘤细胞的表观遗传变化与CAR-T细胞的代谢功能障碍联系起来。
多种临床前模型中验证联合干预潜力
在肾癌和结直肠癌动物模型中，抑制BAZ2A增强了相应CAR-T细胞的抗肿瘤作用。团队还在肾癌患者来源的类器官和移植瘤模型中测试了BAZ2A抑制剂GSK2801与CAR-T细胞联合使用的效果，观察到更强的肿瘤杀伤或生长抑制作用。这为后续探索BAZ2A抑制剂与CAR-T疗法联合治疗肿瘤提供了坚实的数据支持。
同济大学附属东方医院微创介入治疗中心王宏烨博士、上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科耿海刚博士、上海胸科医院赵婧彤博士为论文共同第一作者。同济大学附属东方医院翟博教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院郑民华、张传杰教授、上海市肿瘤研究所金浩杰教授及中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授为论文共同通讯。
专家介绍
素材：微创介入中心 何佳倩
编辑：陈周可嘉
审核：孙钰